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Leishmaniosis y Artemisia annua

Categoría: Nutrición Veterinaria

Leishmaniosis

La leishmaniosis canina es una enfermedad parasitaria que se trasmite de un animal a otro a través de la picadura de mosquitos hembra del género Phlebotomus infectados por parásitos del género Leishmania. En España, la enfermedad es causada por la especie Leishmania infantum y está considerada como una enfermedad endémica que afecta principalmente a la vertiente mediterránea donde el clima cálido y húmedo promueve el hábitat ideal para la supervivencia y proliferación de los mosquitos transmisores.

Cuando un mosquito pica a un animal infectado ingiere parásitos en fase amastigoste, los cuales maduran en su aparato digestivo transformándose en promastigostes. Estos migran a la válvula faríngea y se transfieren a un nuevo huésped durante la picadura.  Una vez transmitidos los parásitos en fase promastigoste, estos pueden invadir activamente los macrófagos o ser fagocitados. Los promastigostes se transforman en amastigostes, los cuales se multiplican por mitosis y acaban destruyendo al macrófago con el consiguiente contagio progresivo de nuevas células fagocitarias.

El grado de extensión de la enfermedad vendrá determinado por la respuesta inmunitaria. Si el sistema inmunitario del animal es insuficiente se suele producir una leishmaniosis cutánea que puede conllevar lesiones importantes en la piel. Por otro lado, en animales inmunodeprimidos donde la respuesta inmunitaria es muy deficiente, la infección puede afectar a órganos como el hígado, bazo, riñón y médula ósea (leishmaniosis visceral) siendo mortal en la mayoría de los casos debido a un fallo multiorgánico.

Los tratamientos actuales para la leishmaniosis son largos y costosos y no evitan que los animales tratados vuelvan a sufrir recaídas en algún momento. La resistencia que presentan los parásitos frente a los compuestos pentavalentes de antimonio ha hecho necesario el empleo de fármacos de segunda generación como la anfotericina B, la pentamidina y la paramomicina. Todos ellos presentan graves efectos secundarios (cardiotoxicidad, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, entre otros).

La falta de una vacuna eficaz, la resistencia, el elevado coste y la toxicidad de los fármacos actuales suponen un gran obstáculo en la lucha frente a la leishmaniosis canina. Por este motivo, nuestro objetivo es proponer nuevas alternativas desde un enfoque más natural que contribuyan a mantener un mejor control de la enfermedad y permitan mejorar la calidad de vida de nuestras mascotas.

ARTEMISIA ANNUA     

La Artemisia annua es una planta perteneciente a la familia Asteraceae conocida popularmente cono ajenjo dulce o ajenjo chino. Sus hojas han sido comúnmente empleadas en la medicina tradicional china desde hace miles de años, pero no fue hasta 1972 cuando se aisló y se purificó su principio activo, la artemisinina, determinándose de esta manera su estructura química.

La artemisinina es un lactona sesquiterpénica natural que contiene un grupo endoperóxido, cuya actividad farmacológica ha sido demostrada como tratamiento para la malaria.1 Tal ha sido su importancia, que en 2015 se le concedió el premio nobel de medicina a la doctora Youyou Tu por el aislamiento y purificación de dicha molécula.2 Su eficacia antipalúdica radica en la escisión intraparasitaria catalizada por hierro del puente endoperóxido que conlleva la producción de radicales libres que resultan tóxicos para el parásito, inhibiendo su crecimiento y provocando un daño genotóxico que acaba en apoptosis. Del mismo modo, se ha evidenciado la participación del hierro y los radicales libres en la apoptosis de promastigostes de Leishmania donovani tratados con artemisinina.3 El efecto apoptótico de la artemisinina viene dado por la degradación del DNA nuclear, la pérdida del potencial de membrana mitocondrial o por la externalización de la fosfatildilserina presente en la parte interior de la membrana plasmática.4

Además de la artemisinina, la artemisia annua presenta numerosos flavonoides con actividad inmunomoduladora5. Existen estudios que demuestran que la combinación de la artemisinina con otros polifenoles que tiene la planta, conlleva un efecto positivo, principalmente retrasando la eliminación de la artemisinina.6

Por otro lado, la artemisia annua es una planta que presenta buena aceptación, a excepción de las hembras gestantes, sobretodo en el primer tercio de gestación.7 Tampoco se recomienda el tratamiento en animales que padezcan bradicardias o arritmias severas.

En definitiva y por todo lo comentado, un producto basado en Artemisia annua y artemisinina puede convertirse en una herramienta muy eficaz para el tratamiento de la leishmaniosis.

HIERRO

Tal y como hemos explicado, el hierro juega un papel fundamental en la activación de la artemisinina actuando como catalizador en la rotura del enlace O-O y generando radicales libres tóxicos para el parásito. Además, es muy común que animales con leishmaniosis presenten en mayor o menor medida un déficit de hierro, por lo que una suplementación con este oligoelemento resultará necesaria para tratar la anemia.

En el cuerpo, la mayor parte del hierro se encuentra en la hemoglobina, que contiene 3,4 mg/g de hierro. Uno de los motivos por el que los animales con leishmaniosis presentan anemia es debido a que los parásitos de la leishmania, digieren hemoglobina por endocitosis (consumen hierro). Esta hemoglobina es degradada por enzimas proteolíticas, liberando aminoácidos que promueven el desarrollo espacial del parásito dentro de la célula. Además de estos péptidos, la degradación de hemoglobina libera el grupo hemo, el cual contiene un átomo de hierro (II) disponible para reaccionar con el grupo peróxido de la artemisinina.

La hemoglobina se sintetiza principalmente en la médula ósea, aunque una pequeña fracción es sintetizada en el hígado (15%). Su biosíntesis es un proceso muy complejo que depende de varios factores metabólicos, muchos de los cuales parecen estar coordinados por la formación y biodisponibilidad del grupo hemo libre dentro de las células. Aunque la causa más frecuente de anemia sea un déficit de hierro, hay que tener en cuenta que un suministro inadecuado de otros nutrientes hematopoyéticos puede afectar a la producción de glóbulos rojos y hemoglobina.

VITAMINA C

Es bien sabido que la absorción de hierro se incrementa con la presencia de vitamina C. Su efecto viene dado por la formación de un quelato que, a pH intestinal, presenta una estructura soluble y disponible para su absorción.8 Para favorecer la formación de este complejo soluble es necesario que la proporción de vitamina C: hierro sea mínimo de 2:1. Por otro lado, se ha demostrado que el ascorbato tiene efectos a nivel intracelular en los transportadores de hierro y afecta a las proteínas encargadas de la absorción del hierro en las células del epitelio intestinal. En un estudio in vitro con células intestinales, se demuestra que el ascorbato intracelular induce el transporte de hierro mediante la ferroportina involucrando para ello la proteína reguladora de hierro IRP2 y el factor inducible por hipoxia HIF2α.9 Además, se ha observado que reponer los niveles de ascorbato intracelular hace aumentar hasta el 50% el almacenamiento de hierro intracelular de la proteína ferritina.

VITAMINAS DEL COMPLEJO B

Las vitaminas del complejo B ayudan a la producción de glóbulos rojos, por lo que un suministro adecuado de estos nutrientes hematopoyéticos resulta indispensable para mantener el buen estado de salud de los animales con leishmaniosis y prevenir o tratar su anemia. De todas las vitaminas que componen el complejo B cabe destacar el papel del ácido fólico (vitamina B9) y la vitamina B12. Ambas vitaminas resultan esenciales para un correcto funcionamiento de la médula ósea. La carencia de cualquiera de ellas ocasiona anemias megaloblásticas. Ambas participan en la síntesis de ácidos nucleicos y cuando estos no pueden sintetizarse de manera correcta en las células precursoras de los eritrocitos, no se produce la división del núcleo y por lo tanto las células alcanzan un gran tamaño por aumento del citoplasma (megaloblastos). Estos eritrocitos de gran tamaño carecen de funcionalidad dando lugar a la anemia.

El ácido fólico necesita ser transformado enzimáticamente en 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) para actuar en la médula ósea. Del mismo modo, la forma bioactiva de la vitamina B12 es la metilcobalamina. Por ese motivo, suplementar las vitaminas B9 y B12 en su forma metilada es la mejor alternativa para asegurar una correcta absorción al aumentar su biodisponibilidad, sobretodo en animales con deficiencias enzimáticas que no sean capaces de producir 5-MTHF.

VITAMINA A

La suplementación con vitamina A mejora la producción de glóbulos rojos y aumenta la concentración de hemoglobina. Actúa facilitando la redistribución del hierro desde sus depósitos hepáticos hasta la médula ósea. Cuando los niveles de vitamina A son muy bajos la producción de eritrocitos es menor ya que el hierro queda retenido en el hígado y el bazo. Se ha comprobado que el consumo de vitamina A incrementa la concentración sérica de hierro, la concentración de ferritina sérica y el porcentaje de saturación de transferrina.

Por otro lado, la vitamina A también actúa sobre ciertas hormonas implicadas en la producción de glóbulos rojos, como por ejemplo el factor de crecimiento insulínico tipo 1. Además, algunos metabolitos de dicha vitamina participan en la regulación de la transcripción de varios genes del hígado implicados en el almacenamiento y movilización de los depósitos de hierro hepático.10

VITAMINA D

La vitamina D es conocida por su papel en la regulación del metabolismo del calcio, pero también tiene su efecto sobre las células precursoras de la médula ósea y participa activamente en la eritropoyesis. Las células eritroides y paratiroideas presentan receptores de vitamina D y están involucradas en la respuesta a los estimulantes de la producción de glóbulos rojos, como la eritropoyetina (EPO). Algunos estudios demuestran que la vitamina D junto con EPO ejercen un efecto sinérgico en la estimulación de la médula ósea y en la eritropoyesis.11

ANTIOXIDANTES

El incremento de radicales libres en la medula ósea produce un déficit en la hematopoyesis, dando lugar a inmunodepresión y anemia. La capacidad antioxidante endógena que poseen los animales funciona a través de las enzimas superóxido dismutasa (SOD) y catalasa, las cuales actúa sobre las especies reactivas de oxígeno (ROS). Se ha comprobado que cuando la SOD no realiza su función correctamente se produce un aumento del estrés oxidativo en las células sanguíneas, produciéndose anticuerpos que originan la destrucción de eritrocitos, con el consecuente desarrollo de una anemia hemolítica autoinmune. Para garantizar el buen funcionamiento de estas enzimas es necesario el aporte de vitaminas (C y E) y oligoelementos (zinc, manganeso, cobre y selenio) con capacidad antioxidante, que potencian el sistema inmunitario y reducen el estrés oxidativo de las células precursoras de los eritrocitos.12

Referencias

  1. Loo C.S, Lam N.S, Yu D., Su X.Z, Lu F. Artemisinin and its derivatives in treating protozoan infections beyond malaria. Pharmacol Res. 2016; 117: 192-217.
  2. Su X.Z, Miller L.H. The discovery of artemisinin and the Nobel Prize in Physiology or Medicine. Science China. Life Sciences 2015; 58 (11): 1175-9.
  3. Sen R. et al. Iron enhances generation of free radicals by Artemisinin causing a caspase-independent, apoptotic death in Leishmania donovani promastigotes. Free Radic. Res. 2010; 44(11):1289-95.
  4. Sen R. et al. Artemisinin triggers induction of cell-cycle arrest and apoptosis in Leishmania donovani promastigotes. J Med Microbiol. 2007;56(9):1213-8.
  5. Islamuddin M. et al. Th1-Biased immunomodulation and therapeutic potential of Artemisia annua in murine visceral leishmaniasis. Negl. Tropical Diseases 2015; 9(1):e3321.
  6. Weathers P.J et al. Artemisinin production in Artemisia annua – studies in plant and a novel delivery method for treating malaria and other neglected diseases. Phytochem Rev 2011;10(2):173-83.
  7. Boareto A.C, et al. Toxicity of artemisinin [Artemisia annua L.] in two different periods of pregnancy in Wistar rats. Reproductive toxicology 2008; 25 (2): 239-46.
  8. Walczyk et al. lnhibition of lron Absorption by Calcium Is Modest in an lron-Fortified, Casein- and Whey-Based Drink in lndian Children and Is Easily Compensated for by Addition of Ascorbic Acid. J. Nutr. 2014; 144, 1703-1709.
  9. Scheers N. and Sandberg A. S. lron Transport through Ferroportin Is lnduced by lntracellular Ascorbate and lnvolves IRP2 and HIF2a. Nutrients. 2014; 6, 249-260.
  10. Zimmermann M. B. et al. Vitamin A supplementation in children with poor vitamin A and iron status increases erythropoietin and hemoglobin concentrations without changing total body iron. Am J Clin Nutr. 2006, 84:580-6.
  11. Naini A. E. et al. The effect of Vitamin D administration on treatment of anemia in endstage renal disease patients with Vitamin D deficiency on hemodialysis: A placebo-controlled, double-blind clinical trial. Res. Med. Sci. 2015; 20(8):745-50.
  12. Kaushal N. et al. The Regulation of Erythropoiesis by Selenium in Mice. Redox Signal. 2011. 14, 1403-1412.


Escrito por Nuria Roda,
Doctora en Química Orgánica.

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